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临床论著
瘦素与强直性脊柱炎骨质疏松的相关性
中华临床医师杂志, 2016,10(23): 3511-3515. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.23.005
摘要
目的

探讨在肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂治疗6个月的强直性脊柱炎(AS)患者中,循环瘦素与骨密度(BMD)水平、临床特征以及疾病活动性的相关性。

方法

30例来自扬州大学临床医学院2013年1月至2015年12月风湿免疫科门诊及住院男性AS患者作为试验组,30例年龄与体质量匹配的健康男性作为正常对照组,评估其临床与生物学参数;使用放射免疫法检测血清瘦素水平,在英夫利昔单抗治疗前以及治疗6个月后检测腰椎以及股骨颈BMD水平。

结果

在基线水平,AS患者的循环瘦素水平较正常对照组显著升高(P<0.05 ),BMD T值与循环瘦素水平以及疾病活动性呈显著负相关(P<0.05),且这种相关性主要在股骨颈。在根据WHO骨质疏松分类标准所划分的三组患者,循环瘦素水平、红细胞沉降率、C反应蛋白、Bath强直性脊柱炎活动指数(BASDAI)以及脊柱痛与骨质疏松程度呈正相关(P<0.05)。当使用英夫利昔单抗治疗6个月后,血清瘦素水平、红细胞沉降率、C反应蛋白、BASDAI、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI )以及脊柱痛显著下降,伴随着BMD T值明显增加(P<0.01)。

结论

AS患者高水平的循环瘦素水平及疾病活动性与BMD降低相关,TNF拮抗剂可减少循环瘦素水平,改善AS患者的骨质疏松,提示循环瘦素水平的变化在AS骨质疏松进程中起重要作用。

引用本文: 李国青, 刘丹, 夏忠彬, 等.  瘦素与强直性脊柱炎骨质疏松的相关性 [J]. 中华临床医师杂志(电子版),2016,10( 23 ): 3511-3515. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.23.005
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瘦素(leptin)是一种由肥胖基因编码的蛋白质,其除了参与脂质能量代谢外,作为细胞因子网络中的一种重要调控因子,在自身免疫病的发病过程中发挥重要作用。骨质疏松是强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)的常见并发症之一,甚至在疾病的早期阶段就可表现为腰椎和股骨颈骨密度减低。近年来研究发现脂肪因子如瘦素参与了骨质疏松的发生[1]。肿瘤坏死因子-α (tumour necrosis factor,TNF-α)可调控瘦素的表达,TNF拮抗剂治疗可改善AS患者的骨质疏松,但其是否通过调控瘦素的表达而改善AS患者的骨质疏松,目前尚未完全明确。本文通过分析骨密度与循环瘦素水平及临床资料之间的关联来研究瘦素在AS相关骨质疏松的病理过程中的作用,并探讨TNF拮抗剂干预对AS骨密度的影响。

资料与方法
一、研究对象

选择30例来自扬州大学临床医学院2013年1月至2015年12月风湿免疫科门诊及住院AS患者,诊断符合1984年修订的纽约标准[2]。年龄18~30岁,平均(22.4±5.2)岁。所有患者均为初诊AS,排除其他对瘦素水平影响的因素,如近期接受过糖皮质激素、非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药物等治疗。均无其他累及脊柱、关节的疾病及心肝肾及内分泌系统等疾病。30例健康对照来自扬州大学临床医学院健康体检者,年龄18~31岁,平均(23.6±5.9)岁。无AS既往史,排除其他自身免疫性疾病和感染性疾病。药物治疗:所有AS患者接受TNF拮抗剂类克(英夫利昔单抗,infliximab)治疗,按5 mg/kg,在0、2、6、12、18、24周分别予英夫利昔单抗治疗。该项研究已经扬州大学临床医学院伦理委员会讨论通过,所有研究对象均签署知情同意书。

二、临床评估

根据Bath强直性脊柱炎活动指数(Bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)、功能指数(Bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)、脊柱痛、患者总体评估(patient global assessment,PGA)[3]评估AS病情,所有对象BMI用体质量/身高2(kg/m2)计算。

三、标本采集

分别留取AS组和健康对照组空腹静脉血5 ml,1 500 r/min离心10 min后,取血清,放于-70 ℃冰箱保存待测。

四、生化指标的检测

血清瘦素采用放射免疫法进行测定(美国LINCO公司),C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)及红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)用生化仪自动检测,所有检测操作过程严格按说明书进行,所有用于检测的血清样本的采集均与评估为同一时间,每个实验同一样本重复3次。

五、骨密度(BMD)测定

使用美国GE公司生产的骨密度仪测定,双能X线吸收法测量腰椎1~4 (L1~4)前后位以及股骨颈的骨矿含量,以g/cm2表示。根据WHO的分类,-2.5 <T<-1.0为骨量减少,T≤-2.5为骨质疏松。

六、统计学分析

所有统计学处理在SPSS 12.0、Excel 2010及Sigma Plot软件中完成。计量资料用均数±标准差(±s)表示,组间比较用t检验,计数资料用例数或百分数表示,组间比较用χ2检验,相关性分析采用Spearman等级相关法,P<0.05为差异统计学有意义。

结果
一、英夫利昔单抗治疗前后临床指标评估

AS组与健康对照组在平均年龄、BMI方面差异均无统计学意义(P>0.05 ),英夫利昔单抗治疗6个月后可明显下调AS患者的BASDAI、BASFI、脊柱痛和PGA等AS疾病活动指标,差异具有统计学意义(P<0.01),而对体质量及BMI无显著影响(P>0.05)。见表1

表1

对照组与英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者临床指标的变化(±s,n=30)

表1

对照组与英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者临床指标的变化(±s,n=30)

组别 年龄(岁)体质量(kg)BMI(kg/m2)BASDAIBASFI脊柱痛PGA
对照组 23.6±5.966.2±6.122.7±2.3----
试验组基线22.4±5.267.3±4.221.5±2.66.9±2.768.5±17.442.5±23.446.0±28.0
 治疗6个月-68.6±3.922.6±2.82.1±0.9a31.2±14.8a20.4±12.9a22.0±11.0a

注:BMI:体质量指数;BASDAI:Bath强直性脊柱炎活动指数;BASFI:Bath强直性脊柱炎功能指数;PGA:患者总体评估。-表示无此项值;与基线比较,aP<0.01

二、英夫利昔单抗治疗前后生化指标的变化

基线组血清中瘦素[(14.4±5.4)μg/L vs. (8.1± 3.5)μg/L]、CRP[(36±18)mg/L vs. (4±3)mg/L]、ESR[(42±19)mm/1 h vs. (8±4)mm/1 h]较健康对照组显著升高(P<0.01);同时发现英夫利昔单抗治疗6个月后AS患者血清中循环瘦素[ (9.3± 4.1)μg/L]、CRP[(18±11)mg/L]、ESR[(17±13)mm/1 h]水平较治疗前明显下降(P<0.05),见表2

表2

英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者生化指标的变化(±s,n=30)

表2

英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者生化指标的变化(±s,n=30)

组别 瘦素(μg/L)CRP(mg/L)ESR(mm/1 h)
对照组 8.1±3.54±38±4
试验组基线14.4±5.4a36±18a42±19a
 治疗6个月9.3±4.1b18±11c17±13c

注:CRP:C反应蛋白;ESR:红细胞沉降率。与对照组比较,aP<0.05;与基线比较,bP<0.05,cP<0.05

三、英夫利昔单抗治疗前后患者BMD的变化

通过双能X线吸收法测量L1~4前后位以及左股骨颈的骨矿含量,研究英夫利昔单抗治疗6个月对AS患者BMD及T值的影响,结果发现,AS患者基线组腰椎L1~4 BMD[(1.06±0.20)g/cm2vs. (1.36± 0.30)g/cm2]、T值(-1.40±1.70 vs.-0.41±1.30)及左股骨颈BMD[(0.70±1.40 )g/cm2vs.(1.13± 0.30 )g/cm2]、T值(-1.50±1.50 vs. -0.30±1.20)较健康对照组明显下降(P<0.01);而英夫利昔单抗治疗6个月后AS患者腰椎L1~L4 BMD[(1.26± 0.30 )g/cm2vs. (1.06±0.20 )g/cm2]、T值(-0.62±1.40 vs. -1.40±1.70)及左股骨颈BMD[(0.90±1.60)g/cm2vs. (0.70±1.40)g/cm2]、T值(-0.50±0.90 vs. -1.50±1.50)较基线组明显增加(P<0.05),见表3

表3

英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者BMD的变化(±s,n=30)

表3

英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者BMD的变化(±s,n=30)

组别 腰椎L1~4左股骨颈
BMD(g/cm2)T值BMD(g/cm2)T值
对照组 1.36±0.30-0.41±1.301.13±0.30-0.30±1.20
试验组基线1.06±0.20a-1.40±1.70a0.70±1.40a-1.50±1.50a
 治疗6个月1.26±0.30b-0.62±1.40b0.90±1.60b-0.50±0.90b

注:BMD:骨密度。与对照组比较,aP<0.05;与基线比较,bP< 0.05

四、BMD及瘦素水平与AS疾病活动的相关性

根据WHO关于骨质疏松的分类标准,分别以腰椎及股骨颈的BMD T值评估AS患者英夫利昔单抗治疗前后骨质疏松情况,结果发现,以腰椎BMD T值进行分类,英夫利昔单抗治疗6个月可明显改善AS患者的骨质疏松程度(P<0.05);以股骨颈BMD T值进行分类,英夫利昔单抗治疗6个月也可明显改善AS患者的骨质疏松程度(P<0.01),且以股骨颈BMD T值进行分类这种改善更为显著,提示英夫利昔单抗治疗对股骨颈骨质疏松的改善效果更好,见表4。同时,将循环瘦素水平、腰椎及股骨颈的BMD T值与AS疾病活动相关参数进行相关性分析,研究发现,BMD T值与循环瘦素水平以及疾病活动性指标包括ESR、CRP、BASDAI以及脊柱痛呈显著负相关(P<0.05),且这种相关性主要在股骨颈,而BMD T值与BASFI无显著相关性。在根据WHO骨质疏松分类标准所划分的三组患者,循环瘦素水平与ESR、CRP、BASDAI、BASFI、脊柱痛及骨质疏松程度呈正相关(P<0.05),见表5

表4

英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者骨质疏松的分布情况(例)

表4

英夫利昔单抗治疗前后强直性脊柱炎患者骨质疏松的分布情况(例)

WHO骨质疏松分类腰椎股骨颈
基线治疗6个月基线治疗6个月
正常1122a721b
骨量减少136a156b
骨质疏松62a83b

注:与基线组比较,aP<0.05,bP<0.01

表5

BMD及瘦素与临床相关参数的相关性分析[rP)]

表5

BMD及瘦素与临床相关参数的相关性分析[rP)]

指标腰椎T值股骨颈T值瘦素
瘦素-0.212(0.023)-0.418(0.007)-
BASDAI-0.623(0.032)-0.530(0.015)0.412(0.005)
BASFI-0.024(0.203)-0.018(0.301)0.561(0.026)
脊柱痛-0.282(0.027)-0.156(0.017)0.405(0.005)
ESR-0.346(0.038)-0.643(0.002)0.549(0.025)
CRP-0.390(0.045)-0.537(0.001)0.516(0.034)

注:BASDAI:Bath强直性脊柱炎活动指数;BASFI:Bath强直性脊柱炎功能指数;ESR:红细胞沉降率;CRP:C反应蛋白

讨论

AS是一种慢性进展性炎症性疾病,除了关节破坏、骨赘形成等引起运动功能丧失外,骨质疏松也是其并发症之一,但导致AS骨质疏松的机制尚未完全明确,可能与机械因素、炎症反应、骨代谢失衡、脂肪因子分泌异常等多种因素有关[4,5,6]。病情高度活动及中晚期AS患者伴随着骨折风险增高,极大地影响患者的生活质量[7]。近年来以TNF-α为靶点的生物制剂的兴起为AS患者带来了曙光,极大地改善了AS患者的预后,不仅抑制了AS患者的结构损伤,而且改善了骨质疏松。而瘦素在骨代谢生理病理过程中发挥重要的调节作用,因此研究瘦素与AS骨质疏松的相关性及TNF拮抗剂治疗是否通过调控瘦素的表达来改善AS患者的骨质疏松具有重要的临床意义。

瘦素是一种非糖基化蛋白类激素,主要由脂肪细胞分泌,其受体与Ⅰ类细胞因子受体超家族具有同源性。其主要功能通过与下丘脑部位的相应受体结合,对机体的食物摄入、能量消耗、脂肪储存进行中枢性调节,具有重要的炎症及免疫调节作用,瘦素在AS发病中的作用日益受到关注,体外实验的结论尚趋于一致,而体内试验结果则有明显的分歧[8,9,10]。Park等[11]研究发现,血清中瘦素水平的升高与AS患者的病情活动密切相关。这些研究结果与本研究相同。但也有相反的结论,Toussirot等[12]研究发现AS患者血清中瘦素水平较正常对照组更低,且与病情活动无明显相关性。导致结论不同的原因可能有多方面,如研究对象的性别、年龄、BMI、药物等都可影响瘦素水平波动,且这些研究对象大都为非初诊的AS患者,其并不能完全反映瘦素在AS病程发展中的作用,因此有必要严格设置试验组和对照组。为了排除这些潜在的干扰因素,本研究入选对象均为初诊的年轻AS男性患者,且避免了可能影响瘦素水平的因素如感染、肥胖等,已使用非甾体类消炎药(NSAIDS)的患者也被排除在外,而且对照组选择与试验组在年龄、性别比例、BMI均相匹配,这样对瘦素的影响因素只有疾病本身,从而可以更为准确地反映瘦素在AS患者中的表达变化及与AS病情活动的相关性。

越来越多的证据表明,瘦素与骨代谢有着密切关系,瘦素可直接调节骨细胞的生长,刺激从大鼠分离的成骨细胞增殖,尚能通过下调RANKL/RANK/OPG通路抑制破骨细胞的分化,促进了骨质疏松的发生,其与骨质疏松及骨量减少的发生呈正相关[13]。本研究对象主要为初诊的青年AS患者,其并发骨质疏松的发生率分别为20%(腰椎BMD)及26.7%(股骨颈BMD),而骨量减少发生率为43.3%(腰椎BMD)及50%(股骨颈BMD),说明AS患者易并发骨质疏松及骨量减少,AS患者各测定部位如腰椎L1~4及股骨颈的骨密度均明显低于健康对照组。此总体骨量变化的结果与国外的研究结果相近[14]

目前外周循环瘦素水平对AS患者骨代谢影响的研究资料尚少,类似的研究仍然集中在健康人群中。有研究发现健康男性及女性循环瘦素水平与髋骨、股骨颈BMD间均有明显相关性,瘦素为全身、髋骨、股骨颈BMD明显的预测因子,不依赖于年龄和体质量百分比[15]。本研究发现AS患者外周血循环瘦素水平与BMD间呈负相关,AS患者的腰椎、股骨颈骨密度较健康对照组明显降低,同时本研究结果发现,腰椎及股骨颈BMD T值与循环瘦素水平以及AS疾病活动性呈显著负相关,且这种相关性主要在股骨颈,提示瘦素可能促进了AS骨质疏松及骨量减少,且外周血循环瘦素表达水平为AS患者BMD明显的预测因子,这与既往研究结果类似[14]

既往有研究发现外周血循环瘦素水平与AS病情活动指标如ESR、CRP、BASDAI、BASFI等密切相关。本研究也发现AS患者外周血中循环瘦素水平与AS疾病活动程度显著相关,提示瘦素可作为AS活动性的监测指标,这也与前Park等[11]研究结论相一致。TNF-α拮抗剂治疗后可明显减轻AS患者病情活动并可改善AS患者的骨质疏松程度。本研究发现TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗治疗6个月后除了可明显改善AS病情活动程度外,也可显著增加AS患者腰椎及股骨颈BMD,改善AS患者骨质疏松程度,英夫利昔单抗治疗6个月后AS患者骨质疏松发生率分别下降了14%(腰椎BMD)及16.7%(股骨颈BMD),骨量减少程度分别下降了23.3%(腰椎BMD)及30%(股骨颈BMD),提示英夫利昔单抗治疗后股骨颈骨质疏松及骨量减少改善更为明显;同时研究发现,英夫利昔单抗治疗6个月可以明显下调AS患者外周血循环瘦素水平,而既往Derdemezis等[16]研究发现TNF-α拮抗剂治疗对白种人AS患者瘦素表达无显著影响,这与本研究结果并不一致。推测可能与人种、观察周期、入选对象皆为初诊的青年男性AS患者等多种因素相关,需要更大样本量的数据进一步证实。这些结果进一步说明TNF-α拮抗剂治疗改善AS骨质疏松的部分原因可能与其下调外周血循环瘦素的表达水平相关,但其具体机制及作用环节如何有待进一步探讨。

综上所述,AS患者并发骨质疏松、骨量减少的发生率高,骨密度的降低与AS患者外周血循环瘦素水平及AS的病情活动度密切相关,提示瘦素可能成为AS病情活动及骨质疏松的重要预测因子之一,并且表明TNF-α拮抗剂可能通过调控瘦素的表达改善AS的病情活动度及骨质疏松。但本研究仍存在一些缺陷:(1)未纳入女性患者进行男性和女性AS患者瘦素表达的比较,且样本量少,考虑研究对象均为男性患者可能导致误差。(2)未能纳入不同年龄及病程组AS患者进行研究,本研究主要是初诊的青年AS患者。(3)未对TNF-α拮抗剂调控瘦素表达的具体机制及调控环节进行研究,本研究不能完全证实TNF-α拮抗剂直接通过调控瘦素表达改善AS患者的骨质疏松。因此,我们下一步拟入选更大样本的研究对象,并增加不同年龄、性别及病程患者的比例,同时增加相关试验进一步探讨瘦素调控AS患者骨代谢的具体机制以及TNF-α拮抗剂调控瘦素表达的可能机制,为进一步探讨瘦素在AS骨质疏松中的作用及寻找新的治疗靶点提供实验依据。

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关键词
主题词
脊柱炎,强直性
瘦素
骨质疏松