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临床论著
他克莫司治疗50例儿童激素耐药型肾病综合征的临床研究
中华临床医师杂志, 2016,10(23): 3526-3529. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.23.008
摘要
目的

探讨他克莫司(Tacrolimus)治疗儿童激素耐药型肾病综合征的临床疗效和不良反应。

方法

回顾性分析近6年来在苏州大学附属儿童医院肾脏科住院治疗并具有完整随访资料的激素耐药型肾病综合征患儿50例。每例患儿均使用他克莫司,剂量0.1~0.15 mg/kg,每12 h一次,定期监测他克莫司的血清药物浓度,根据他克莫司的血清药物浓度调整剂量,分别于使用他克莫司的0周(未开始使用)、4周、8周检测肝肾功能、24 h尿蛋白等生化指标。

结果

50例患儿经他克莫司治疗2个月后总缓解率达86% (43/50例),完全缓解率48% (24/50例),部分缓解率38% (19/50例),最早显效时间2 d,未缓解率14% (7/50例)。治疗后血清白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、24 h尿蛋白等临床生化指标明显改善,差异均有统计学意义(P<0.01)。50例患儿中肾炎型14例,单纯型36例。有25例患儿行肾活检,其中系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)缓解率90.1%(10/11例)、局灶节段性硬化(FSGS)缓解率75% (6/8例)、微小病变型(MCD)缓解率100% (4/4例)、膜性肾病(MN)缓解率50% (1/2例)。50例患儿治疗过程中6例患儿有恶心、呕吐等消化道症状,2例患儿出现腹痛,2例患儿出现高血压,1例患儿出现一过性肾功能损害,1例患儿出现血糖异常,1例患儿出现手足抽搐等,对症处理后大部分症状改善。

结论

他克莫司治疗儿童激素耐药型肾病综合征的临床疗效显著,同时不良反应少,是一种有很高临床应用价值的新型免疫抑制剂。

引用本文: 张艳敏, 宋晓翔, 王丽峰, 等.  他克莫司治疗50例儿童激素耐药型肾病综合征的临床研究 [J]. 中华临床医师杂志(电子版),2016,10( 23 ): 3526-3529. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.23.008
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原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是儿童时期一种常见的肾小球疾病,严重影响患儿的身心健康,自20世纪50年代以来口服糖皮质激素一直是PNS公认的一线治疗方法[1]。但有10%~20%的PNS患儿对激素耐药,即激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS),在临床上治疗比较棘手,其中30%~40%的SRNS患儿在十年内进展至终末期肾病[2,3,4]。目前研究认为SRNS的病因包括免疫方面因素[5]。他克莫司(tacrolimus)作为一种新型的免疫抑制剂,通过抑制钙调素,抑制T细胞的活化以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生,抑制淋巴因子及受体的表达,从而达到免疫抑制作用[6]。本文收集近6年来应用他克莫司治疗SRNS患儿的50例完整病历资料,进行回顾性研究分析,现报道如下。

资料与方法
一、一般资料

选择2009年10月至2015年9月在苏州大学附属儿童医院肾脏科住院治疗,并具有完整随访资料的SRNS患儿50例,其中男31例,女19例,发病年龄1.9~15.5岁,中位发病年龄7.6岁。50例患儿均进行随访,随访时间至少3个月。临床分型:50例患儿中肾炎型14例,单纯型36例。病理分型:他克莫司治疗前,25例患儿在超声引导下行经皮肾活检,肾组织常规行HE染色、Masson染色光镜检查和电镜检查。其中微小病变型肾病(minimal change disease,MCD)患儿4例,局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis,FSGS)患儿8例,系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerular nephritis,MsPGN)患儿11例,膜性肾病(membrane nephropathy,MN)患儿2例。患儿诊断符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的SRNS的诊断标准[7],本研究符合医学伦理学标准,并经苏州大学附属儿童医院伦理委员会批准,所有治疗方法均取得患者或家属知情同意。

二、既往治疗情况

5例患儿使用过雷公藤,其中1例患儿加用利妥昔单抗、1例患儿加用环孢素A (CsA);5例患儿使用过吗替麦考酚酯治疗;2例患儿使用过环磷酰胺冲击治疗,其中1例患儿联合大剂量甲泼尼龙冲击治疗同时使用。

三、治疗方案和随访

应用该方案治疗前,停用雷公藤、环磷酰胺、环孢素A及吗替麦考酚酯,应用他克莫司前50例患儿的血常规及肝、肾功能检查均在正常范围内。他克莫司初始剂量为0.10~0.15 mg·kg-1·d-1,每12 h一次,饭前1 h或饭后2 h口服。1周后检测他克莫司的血清药物浓度,根据尿蛋白情况和血清药物浓度调整剂量,使血清药物浓度维持在5.0~10.0 μg/L。治疗期间,根据病情变化及时调整他克莫司和糖皮质激素的用量。当他克莫司血药浓度<5.0 μg/L或> 10.0 μg/L时,可在原剂量基础上增加或减少0.025~0.050 mg/kg,有效者维持用药6个月后开始逐渐减量,总疗程6~24个月[8]。应用他克莫司的同时联合使用糖皮质激素,入院后激素逐渐减量,先改为原剂量隔日口服,以后每2~4周减量5 mg,直至隔日0.5 mg/kg维持。所有患儿进行随访,时间至少3个月。

四、观察指标

观察服用他克莫司前后血压、水肿、尿量变化、体质量、胃肠道反应、皮疹等临床指标及血肌酐(SCr)、白蛋白(Alb )、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、凝血功能等血液相关指标以及24 h尿蛋白定量。同时观察他克莫司常见的不良反应[9],如恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应,失眠、头痛、感觉异常及厌食等神经精神异常,关节疼痛、感染、高血糖、急性肾功能不全等。

五、疗效判断

完全缓解:患儿的血生化和尿检结果均正常;部分缓解:患儿的尿蛋白阳性<+++;未缓解:尿蛋白阳性≥+++。总缓解=完全缓解+部分缓解。

六、统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析,计量资料同时满足正态性与方差齐性时,用均数±标准差(±s)表示,多组间比较采用单因素方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

结果
一、临床疗效

50例SRNS患儿使用他克莫司联合激素治疗2个月后,完全缓解24例,部分缓解19例,总缓解率86% (43/50例),完全缓解率48% (24/50例),部分缓解率38% (19/50例)。最早显效时间2 d,最晚显效时间51 d,未缓解7例,未缓解率14%(7/50例)。50例患儿均进行院外随访,随访过程中1例患儿13个月后因肾母细胞瘤去世;13例复发(最早复发时间缓解后2个月),尿蛋白波动++~+++,其中5例因感染因素引起,抗感染治疗1~2周后缓解,1例因服药8个月后自行停药、7例无明显诱因复发。

二、不同临床及病理分型的疗效

肾炎型缓解率78.6% (11/14例),单纯型缓解率88.9% (32/36例)。MsPGN缓解率90.1% (10/11例)、FSGS缓解率75% (6/8例)、MCD缓解率100% (4/4例)、MN缓解率50% (1/2例)。

三、他克莫司治疗0周、4周、8周血生化指标及24 h尿蛋白的变化(表1
表1

他克莫司治疗0、4、8周患儿血生化及尿蛋白变化(±sn=50)

表1

他克莫司治疗0、4、8周患儿血生化及尿蛋白变化(±sn=50)

治疗时间白蛋白(g/L)总胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)血肌酐(μmol/L)24 h尿蛋白(g/24 h)
0周26.07±8.109.32±3.572.62±1.9653.85±7.825.84±2.41
4周35.57±7.25a6.87±2.74a1.48±0.90a51.71±7.762.89±2.12a
8周35.21±4.61a4.60±1.66a1.05±0.50a52.97±7.620.93±1.26ab

注:与0周比较,aP<0.01;与4周比较,bP<0.01

8周后血白蛋白明显升高(P<0.01)、总胆固醇、甘油三酯、24 h尿蛋白明显下降(P<0.01),血肌酐无明显改变(P>0.05 )。

四、不良反应

50例患儿中6例有恶心、呕吐等消化道症状、2例患儿出现腹痛(1例患儿腹部超声提示:胰腺水肿),2例患儿高血压(1例患儿表现高血压脑病),1例一过性肾功能损害、1例血糖异常、1例手足抽搐等,其中胰腺水肿患儿他克莫司药物减量,高血压脑病患儿停用他克莫司,其余患儿对症处理,不良反应2周后均改善。

讨论

PNS是一种常见的儿童肾小球疾病,其中SRNS患儿对激素治疗不敏感,是进展至终末期肾病的主要病因,临床上治疗相当棘手,目前对于SRNS的治疗临床上多采用免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、他克莫司、环孢素A等,而Gulati等[10]进行的他克莫司与环磷酰胺治疗SRNS患儿的随机对照研究结果显示:他克莫司在SRNS患儿中治疗效果优于环磷酰胺。Cboudhry等[11,12]进行的相关他克莫司与环孢素A治疗SRNS患儿的随机对照研究结果提示他克莫司效果明显优于环孢素A,近年来他克莫司基本作为临床上治疗SRNS患儿的首选新型免疫抑制剂[13,14]

他克莫司是一种从链霉菌属类发酵物中提取出来的新型免疫抑制剂,属23元大环内酯类抗生素,其免疫抑制作用是环孢素A的10~100倍。是一种钙调神经磷酸酶抑制剂,可抑制特异性T辅助细胞及T辅助细胞依赖的B细胞增生,抑制白细胞介素2(IL-2)介导的T淋巴细胞增生,并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引[15]。50例SRNS患儿,男性明显多于女性,比例约1.6∶1,采用他克莫司治疗,并随访超过3个月时间发现,缓解率高达86%,生化指标:血清白蛋白、甘油三酯、胆固醇明显好转,24 h尿蛋白量明显下降。对临床类型单纯型缓解率高,病理类型以MsPGN最多,其次是FSGS,治疗效果MCD最好,与文献报道[16]他克莫司治疗SRNS患儿较高的缓解率一致。他克莫司是一种脂溶性化合物,大多通过口服给药,达到血液中最高浓度时间1 h。半衰期4~41 h。口服3 d后体内可以达到稳定血液浓度。但是他克莫司的治疗窗相对较窄[17],治疗过程中需要定期检测血清药物浓度,根据病情变化及时调整他克莫司的用量,以防止不良反应的发生。常见不良反应有胃肠道反应、免疫抑制、感染、血压升高、贫血、肾脏毒性、代谢异常等[9]。本组患儿中6例患儿出现有恶心、呕吐等消化道症状、2例患儿出现腹痛(1例腹部超声提示:胰腺水肿),2例高血压(1例表现高血压脑病),1例一过性肾功能损害、1例血糖异常、1例手足抽搐等,其中胰腺水肿患儿他克莫司药物减量,高血压脑病患儿停用他克莫司,其余患儿对症处理,不良反应2周后均改善。因此在用药过程中要定期检测血清药物浓度,以免发生严重不良反应。本组患儿存在治疗过程中复发问题,且男性复发比例高于女性,考虑和男性患儿发病率高有关。除外1例患儿因自行减药后复发,其余均和患儿本身的身体健康状况有关,5例感染(4例上呼吸道感染,1例擦伤后伤口感染),7例患儿无明显诱因复发。和姚盛华等[18]研究结果"SRNS患儿在治疗1~2年的疗程后,具有较高的复发率"相符。

综上所述,通过本组病例的研究显示,他克莫司是一种可以用于治疗SRNS患儿的新型免疫抑制剂,临床疗效显著,不良反应少。治疗过程中应注意定期监测血清药物浓度。后期研究可以纳入更大样本量,以便为指导临床用药提供更好的证据。

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主题词
儿童
他克莫司
激素耐药型肾病综合征